Люди с алкогольным заболеванием печени часто имеют повышенный уровень железа в организме, что отражается в чрезмерном присутствии этого элемента в сыворотке (насыщение трансферрина, ферритина) и в печени. Даже при низком или умеренном потреблении алкоголя увеличивается перегрузка железом.
Повышенное содержание железа в печени связано с более высокой смертностью от алкогольного цирроза печени, что доказывает патогенную роль железа. При алкогольной болезни печени прием спиртного повышает активность заболевания. У пациентов с генетическим гемохроматозом оба вещества (железо и алкоголь) по отдельности вызывают оксидазный стресс и перекисное окисление липидов, что приводит к повреждению печени. Несмотря на эти наблюдения, механизмы накопления железа, а также источник избыточного железа, наблюдаемого при алкогольной болезни печени, остаются неясными.
Оглавление:
Железо и алкогольное заболевание печени
За последнее десятилетие было выявлено несколько новых железорегуляторных белков. Они значительно обогатили наше понимание метаболизма железа. Например, гепсидин-циркулирующий антимикробный пептид, синтезируемый гепатоцитами, в настоящее время известен как важный фактор в гомеостазе железа.
Понимание этих молекулярных механизмов имеет большое клиническое значение, потому что оба (алкогольная болезнь печени и генетический гемохроматоз) состояния являются распространенной патологией, при которой этанол и железо действуют вместе и вызывают повреждение парного паренхиматозного органа.
Железо необходимо для ряда ключевых биологических процессов, включая выработку эритроцитов, синтез ДНК и клеточное дыхание. Нормальное содержание железа в организме взрослого мужчины составляет 35-45 мг на килограмм массы тела. Большая его часть связана с гемоглобином в эритроцитах. Остальное находится в миоглобине в мышцах, в тканевых ферментах и трансферрине плазмы.
Паренхимные клетки и ретикулоэндотелиальные макрофаги служат депо для хранения избытка железа. Из-за его способности участвовать в реакциях, оно может быть токсичным в клетке. Печеночная перегрузка железом возникает при многих заболеваниях этого органа, где "ferrum" является фактором риска прогрессирования патологии.
Железо и алкоголь
Даже при низком и среднем потреблении спиртосодержащих напитков наблюдается увеличение запаса железа. Исследователь Цукамото Х. продемонстрировал повышение уровня рецептора трансферрина-1 у пациентов с АБП (алкогольной болезнью печени) с помощью иммуногистохимического анализа образцов биопсии. Изолированные клетки Купфера из экспериментальных животных моделей АБП также показывают повышенное содержание данного металла.
Железо, так же как и этанол вызывают оксидазный стресс и перекисное окисление липидов. Таким образом, этанол вызывает перегрузку, увеличивая выработку свободных радикалов и провоспалительных цитокинов и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α). Эти эффекты устраняются путем хелатирования.
Из нарушений перегрузки железом генетический гемохроматоз (ГГ) является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний у лиц кавказского происхождения. Большинство пациентов с ГГ гомозиготны по мутации C282Y гена Hfe.
Исследования "in vivo" показали, что всасывание железа в кишечнике в два раза выше у хронических алкоголиков. Изменения в кишечной проницаемости считаются основным механизмом увеличения кишечной абсорбции. Гепатоциты являются основным местом хранения железа и оно может выводиться при их повреждении.
Важными преимуществами являются открытия новых железорегуляторных молекул в последние годы, которые улучшили понимание метаболизма железа. Исследования по регуляции этих молекул этанолом важны для понимания основного механизма перегрузки железом при алкогольной болезни печени.
Молекулы, регулирующие железо
Так как не существует физиологического пути выведения из организма избытка железа, потребление, метаболизм и хранение железа должны строго регулироваться. В последние годы был обнаружен ряд новых железорегуляторных молекул, включая переносчики железа и растворимые медиаторы. Транспортер двухвалентного металла-1 (DMT1, также известный как Nramp2) является многофункциональным трансмембранным белком, ответственным за прохождение пищевого негемового железа через апикальный сайт абсорбционных энтероцитов в двенадцатиперстной кишке.
Ферропортин (также известный как MTP1, Ireg1) переносит железо в кровь. В качестве переносного металла железо подвергается восстановительным и оксидазным реакциям во время этого клеточного поглощения. Железо циркулирует в плазме, связываясь с гликопротеином и трансферрином (Tf). Железо-доставляющий Tf поглощается клеткой с образованием соединений с рецептором трансферрина 1, TrfR.
В регуляции обмена железа задействованы многие органы - двенадцатиперстная кишка, "liver", костный мозг. Открытие гепсидин-пептида подчеркивает важность парного паренхиматозного органа в гомеостазе железа. Гепсидин является антимикробным пептидом, который выделяется из мочи и крови человека. Он синтезируется в гепатоцитах.
Синтез гепсидина чувствителен к уровням железа - он увеличивается с перегрузкой железом и уменьшается в случаях дефицита железа. Интересно, что синтез гепсидина регулируется как воспалительными сигналами, так и воспалительными цитокинами IL-1 и IL-6. Роль клеток Купфера в регуляции уровня гепсидина при воспалении противоречива.
Гепсидин играет основную роль в метаболизме железа посредством ингибирования его метаболизма в кишечнике и выделения железа макрофагами, связывая ферропортин и вызывая его проникновение в клетки и деградацию.
Алкоголь и гепсидин
С увеличением потребления спиртосодержащих напитков метаболизм железа и эндотоксинов паренхиматозными органами в кровообращении увеличивается. Синтез гепсидина в парном паренхиматозном органе регулируется железом. Этанол действует непосредственно на синтез гепсидина.
Эксперименты на крысах, подвергшихся хроническому употреблению этилового спирта, показали снижение уровня гепсидина в сыворотке и моче. Это приводит к увеличению образования белков обмена железа - DMT1 и ферропортина в двенадцатиперстной кишке. Данный эффект был устранен путем инъекции мышам пептида гепсидина.
Эти исследования показывают, что перегрузка железом, наблюдаемая у пациентов с алкогольным заболеванием печени, происходит из-за этаноло-зависимого снижения синтеза гепсидина.
Гепсидин защищает организм от перегрузки железом, подавляя поглощение железа в двенадцатиперстной кишке и высвобождение железа из макрофагов. Механизмы, защищающие организм от перегрузки железом (повышенный уровень гепсидина и сниженное поглощение и хранение железа), нарушаются этанолом.
Оксидазный стресс играет важную роль при алкогольной болезни печени. Антиоксидантное лечение уменьшает влияние этилового спирта на синтез гепсидина в liver и на метаболизм железа в двенадцатиперстной кишке.
Заключение
Этанол разрушает защитный эффект гепсидина при перегрузке железом, делая синтез гепсидина в liver нечувствительным к уровню железа в организме. Нарушение регуляции синтеза гепсидина может быть одним из основных механизмов, с помощью которых употребление этанола приводит к перегрузке железом. В конечном счете, железо действует как вторичный фактор риска при алкогольной болезни печени.
Лучшее понимание молекулярных механизмов регуляции гомеостаза железа при злоупотреблении спиртными напитками может помочь в разработке терапевтических стратегий и методов диагностики для выявления алкогольных заболеваний печени на ранних стадиях до их преобразования при хроническом необратимом поражении печени.
Авторы статьи:
1. Игумнов Сергей Александрович, доктор медицинских наук, профессор, врач психиатр-нарколог.
2. Коренский Николай Валерьевич, генеральный директор Центра психического здоровья и анонимной помощи Майпсихелс - Mypsyhealth в Москве, врач психиатр-нарколог.